El mundo no es justo. Y si bien eso es descorazonador, también es el motor que nos empuja a tratar de hacerlo un lugar mejor. Si uno tiene la mala fortuna de ser una de las más de seis millones de personas que contrajeron la enfermedad de Chagas, transmitida por la vinchuca, o si está entre el casi millón que padece leishmaniasis, que en nuestro país se transmite por flebótomos infectados al alimentarse de la sangre de nuestros perros, esa injusticia del mundo le golpeará la cara con total cinismo: para la Organización Mundial de la Salud (OMS), ambas forman parte de las enfermedades olvidadas. Con tanta gente alrededor del globo sufriéndolas, especialmente en Latinoamérica, cuesta creer que alguien se haya podido olvidar de ellas. Con eso en la cabeza, me dirijo al Institut Pasteur de Montevideo, uno de los centros en los que la ciencia no da el brazo a torcer y no olvida que estas enfermedades atacan a poblaciones de escasos recursos.

Años de resignación nos llevan a aceptar la humedad, la pintura descascarada y el deterioro en escuelas, liceos, universidades, hospitales, museos y ministerios. Pero al entrar al Institut Pasteur uno queda maravillado. Todo reluce, todo funciona. Sin embargo, eso de poco serviría sin la gente que trabaja todos los días, como los investigadores que me esperan allí: Carlos Robello y Marcelo Comini.

Robello, jefe de la Unidad de Biología Molecular del Pasteur y profesor de Bioquímica de la Facultad de Medicina, lleva más de 20 años investigando los tripanosomas, una familia de protozoarios parásitos que son los responsables de la enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi), la leishmaniasis y la enfermedad del sueño (transmitida por la famosa mosca tsetsé y que los médicos denominan tripanosomiasis africana). Las tres están en la lista de enfermedades olvidadas de la OMS. Comini es argentino pero este año hace una década que se radicó en Uruguay para liderar el Laboratorio de Biología Redox de Tripanosomátidos del instituto. Los dos hablan con fascinación del trabajo que hacen contra estas enfermedades que, en inglés, se denominan neglected deseases.

Olvido y negligencia

Neglected es una palabra buenísima, porque remite a la negligencia, pero no tiene traducción. En español se le dice enfermedades olvidadas o desatendidas”, reflexiona Robello. “Lo ideal sería llamarlas enfermedades negligidas”, y explica que “eso te lleva directamente a nuestro fantástico mundo dominado por el mercado. Si todo lo regula el mercado, y ese es el principio rector de esta religión que es el neoliberalismo, lo que pasa es que las enfermedades que no son rentables son dejadas de lado. Son enfermedades negligidas justamente porque afectan a las zonas pobres de América del Sur, de África y algunas de Asia”.

Comini también dispara dardos certeros: “Si uno mira el portafolio de las empresas farmacéuticas de hoy, ve que todas las semanas están incorporando un potencial fármaco para realizar estudios clínicos. Pero cuando ves en qué enfermedades lo hacen, ves que son para el alzheimer, diabetes, cáncer, todas enfermedades crónicas que implican tratamientos prolongados y un rédito económico sostenido en el tiempo con fármacos que no son ni baratos ni de fácil acceso”. La consecuencia es lógica, como lógicos son los pensamientos que Comini deja salir pausadamente: “Entonces, ¿cómo convencerlos para que dejen eso e investiguen el desarrollo de un fármaco que vos querés que se aplique en un tratamiento lo más corto posible, que cure al paciente en una semana y que encima sea barato?”. El asunto está bastante claro. Las enfermedades olvidadas son las que padecen los pobres, los olvidados. Y tal vez por ello no suena descabellada la máxima artiguista de no esperar nada que no venga de nosotros mismos. Gracias a Carlos y a Marcelo, hay mucho por esperar.

Carlos y la guerra fría

Robello aborda el problema del Chagas y la leishmaniasis desde la perspectiva de la interacción. “El Trypanosoma cruzi, que produce la enfermedad de Chagas, es un parásito que tiene una primera interacción cuando toca la célula humana y luego se mete adentro”. Ese primer contacto es interesante para Robello, ya que el parásito hace algo sorprendente: “Reprograma la célula, modifica el perfil de genes y proteínas que expresa para poder meterse en ella”. Carlos y su equipo estudian entonces los cambios que el Trypanosoma genera en la célula. “El problema del Chagas y la leishmaniasis es que son enfermedades silenciosas, porque el buen parásito entra, vive adentro tuyo, pero no te mata”. Una vez dentro de la célula, estos protozoarios empiezan a anidar en distintas partes del cuerpo. “Los vas a encontrar en el bazo, en el corazón, en los músculos, y entonces quedan quiescentes”. Una vez que el parásito queda en estado casi latente en el cuerpo, es el sistema inmune del hospedero el que modula su crecimiento. Y ahí pasamos de la interacción parásito-célula al segundo nivel, el que relaciona al sistema de colonia de parásitos con el sistema inmune.

“Nosotros estudiamos los dos frentes. A nivel célula-célula, estudiamos qué necesita cambiar el parásito para poder quedarse en la célula. Y esa reprogramación interesa porque si yo inhibo alguno de los cambios que el parásito precisa, entonces no se va a poder instalar”, dice Robello. Para ello, estudian cuáles son las proteínas del parásito necesarias para llevar adelante la infección, lo que se llaman los factores de virulencia. “Cuando conozco que hay una proteína, por ejemplo, una enzima antioxidante, que es un factor de virulencia, entonces estudiamos la función de esa proteína, su estructura, sus características y buscamos generar inhibidores contra esa proteína”. Por otra parte, se estudia la célula humana: “Si yo conozco una vía metabólica, una vía de señalización, que tiene que ser activada por el parásito, busco si existen inhibidores de esa vía o trato de desarrollarlos”. En este escenario, lo que importa es la interacción, “saber qué precisa el parásito y qué precisa la célula humana, e intentar bloquearlos a ese nivel”, afirma Carlos, que reflexiona: “Las ciencias biomédicas estuvieron muy influenciadas por la cultura de la guerra fría, una cultura binaria del bueno y el malo, en la que si yo ataco al malo, el bueno va a sobrevivir. Pero en realidad lo que uno tiene que conocer es la interacción”.

Carlos Robello y Marcelo Comini

Luego Robello me explica el combate en el segundo escenario: “El otro nivel lo trabajamos en red con grupos de Latinoamérica y de España, y consiste en desarrollar una vacuna contra el Chagas y otra contra la leishmaniasis”. Pero no se trata de una vacuna en el sentido clásico, en el que uno la aplica a la población y previene la enfermedad, sino una vacuna terapéutica. “Como estos parásitos están interactuando todo el tiempo con tu sistema inmune, buscamos interrumpir esa interacción de manera que los efectos nocivos no se produzcan”. Para ello, introducen en el organismo una cápside, la cubierta de un virus pero sin el material genético, a la que le adhieren algunas de las proteínas presentes en el parásito tripanosomático, buscando generar una respuesta del sistema inmune contra esas proteínas para así poder matar las células infectadas. “Si yo le coloco las proteínas del parásito que quiero combatir, entonces inmunizo con eso y genero una respuesta contra el parásito en distintos tipos celulares”, sintetiza Robello, hablando con una claridad que agradezco.

Marcelo y los ratones luciérnagas

Marcelo Comini me cuenta sobre los abordajes en los que trabaja en su lucha contra el Chagas y la leishmaniasis. “Tenemos tres grandes estrategias para la búsqueda de fármacos para combatir estas enfermedades olvidadas. Una de ellas es contra el blanco molecular, es decir, cuando uno identifica una enzima, una proteína, que cumple una función esencial para la sobrevida del agente patógeno, y lo que uno hace es buscar compuestos que de manera selectiva interfieran con la función de la enzima”. En su caso particular, el blanco molecular al que apuntan es el del mecanismo redox de los parásitos. “El mecanismo redox implica, en forma resumida, una cadena de transferencia de electrones, que es como la moneda o la nata que estos organismos utilizan para desarrollar distintos tipos de funciones”, me cuenta Comini. “Nosotros tenemos identificada una proteína, exclusiva de este organismo, que es la que produce y sintetiza metabolitos necesarios para algunos procesos celulares que involucran la protección contra agentes oxidantes que dañan la célula, la proliferación celular o la diferenciación celular”.

Luego de identificada la proteína, Comini cuenta el siguiente paso: “Entonces buscamos compuestos que interfieran con la actividad de esa proteína y que, mediante modificaciones y optimizaciones, se transforman en un profármaco, el paso previo hacia el fármaco”. Durante poco más de dos años, Marcelo y su equipo probaron unos 500 compuestos e identificaron algunos que pueden interferir con la proteína y que matan al parásito. Este ensayo de años les permitió hacer la transferencia del know how y realizar un ensayo a una escala inusitada en la plataforma Drug Discovery del Institut Pasteur de Corea. Allí, un equipo de robots probó 57.000 compuestos en apenas seis horas. “Eso nos permitió identificar nuevas estructuras químicas no relacionadas a las que encontramos en nuestro laboratorio, que ahora están siendo evaluadas para ver si interfieren con la sobrevida del parásito”, cuenta Comini, confiado en que los robots son rápidos, pero los humanos siguen siendo necesarios para diseñar los experimentos.

Luego de saber que esos compuestos dan en el blanco molecular deseado probado en el parásito in vitro, llega el turno de la experimentación con animales. Y antes de que salte nadie, es oportuno aclarar que los roedores de Comini son los más felices del Pasteur: gracias a la colaboración con Inglaterra, recibió tripanosomas africanos transgénicos a los que, debido a la luciferasa, proteína presente en las luciérnagas, emiten luz. “Entonces nosotros podemos seguir el progreso de la infección sin dañar ni tocar al animal. Se lo anestesia, se coloca en un equipo que capta la luz emitida por los parásitos y de esa forma cuantificamos no sólo el número de parásitos que tiene el animal sino también en dónde están”.

Mientras espera los resultados de estas pruebas en los ratones luminosos, Comini avanza en las otras dos estrategias: una es buscar compuestos que presenten una actividad biológica, desconociéndose en primera instancia cuál es el blanco molecular que tienen, para luego en una segunda fase identificar el modo de acción del compuesto y el blanco sobre el que actúa. Vendría a ser algo así como pegar primero y preguntar después. Por otro lado, la tercera estrategia consiste en el reposicionamiento de fármacos, es decir, intentar descubrir si fármacos ya existentes utilizados para el tratamiento de otras patologías, tienen actividad biológica contra estos patógenos. “Esto lo hacemos junto a un grupo de investigación de la Universidad de la Plata, mediante procesamiento de big data y bibliotecas virtuales de compuestos. Lo prometedor es que acorta los tiempos, porque se trata de moléculas de fármacos que ya están aprobados clínicamente, y no es necesario realizar ensayos clínicos en humanos, ya se sabe cuál es la dosis máxima tolerada y los efectos colaterales”.

Con los días contados

Tanto Comini como Robello se muestran confiados en que el trabajo en red con otros centros de investigación tarde o temprano dará resultados. “Yo creo que en los próximos 20 años van a surgir moléculas con muy buen perfil farmacológico para tratar las enfermedades. Mi única preocupación es que las empresas farmacéuticas vuelquen su know how a la producción en escala de esos fármacos o que se genere a nivel regional, por ejemplo, en el Mercosur, un laboratorio farmacéutico que produzca no sólo los compuestos para las enfermedades olvidadas sino para otro montón de enfermedades”, dice Comini esperanzado. Robello me cuenta jocosamente que algunas veces le preguntan si sigue con “eso que en 20 años no lo ha llevado a nada”. “Es difícil hacer entender que capaz que el aporte que vos hiciste va a servir vaya uno a saber cuándo. Yo no creo que me dé por vencido, porque el tema me apasiona”. Y todos sabemos, el apasionado, no olvida.

Puertas abiertas | El jueves 27, a las 17.00, el Institut Pasteur invita a una nueva edición de Pasteurizate, un ciclo en el que arte, ciencia y sociedad se reúnen.La actividad abordará el tema de las enfermedades olvidadas, y para ello están invitados Médicos Sin Fronteras, que contarán su trabajo de décadas con población que las padece, al tiempo que realizarán la muestra fotográfica Olvido mortal, que documenta esta realidad que golpea a Latinoamérica. También los investigadores Robello y Comini les contarán a los asistentes, junto a Yester Basmadjian, de la Facultad de Medicina, los pasos que los investigadores de nuestro país realizan para buscar una cura al Chagas y la leishmaniasis. El Instituto Pasteur de Montevideo queda en Mataojo 2020.